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别嘌醇片

【适应症】用于 ① 原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；② 反复发作或慢性痛风者；③ 痛风石；④ 尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤ 有肾功能不全的高尿酸血症。

所属分类：

抗痛风类药

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详细介绍

别嘌醇片说明书

该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多形红斑型药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹，立即停用，及时到皮肤科诊治。

请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

【药品名称】

通用名称：别嘌醇片

英文名称：Allopurinol Tablets

汉语拼音：Biepiaochun Pian

【成份】

本品主要成份为：别嘌醇。

化学名称：1H-吡唑并［3，4-d］嘧啶-4-醇。

分子式：C₅H₄N₄O

分子量：136.11

本品辅料为：乳糖、玉米淀粉、聚维酮K30、硬脂酸镁。

【性状】

本品为白色或类白色片，一面带分片刻痕

【适应症】

本品适用于：

1. 患有原发性或继发性痛风（急性发作，痛风石，关节破坏，尿酸结石和/或肾病）的患者。

2. 接受治疗的白血病，淋巴瘤和恶性肿瘤患者服用后会导致血清和尿酸水平升高。当尿酸过量产生的可能性不再存在时，应停止使用本品。

3. 对复发性草酸钙结石患者的治疗，男性患者每日尿酸排泄量超过800mg，女性患者每日尿酸排泄量超过750mg。应首先仔细评估此类患者的治疗情况，并定期进行重新评估，以确定每种情况下治疗是有益的，并且益处大于风险。

不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。

【规格】0.1g

【用法用量】

口服：

1. 成人常用量：初始剂量一次50mg（半片），一日1～2次，每周可递增50～100mg（半片~1片），至一日200～300mg（2片~3片），分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg（6片）。

2. 儿童治疗继发性高尿酸血症常用量：6岁以内每次50mg（半片），一日1～3次；6～10岁，一次100mg（1片），一日1～3次。剂量可酌情调整。

【不良反应】

据国外文献报道

本品最常见的不良反应是皮疹。皮肤过敏反应可能很严重，有时甚至是致命的。因此，如果出现皮疹，应立即停药。

一些反应最严重的患者也有发烧、发冷、关节痛、胆汁淤积性黄疸、嗜酸性粒细胞增多症和轻度白细胞增多症或白细胞减少症等症状。在55例接受本品治疗3至34个月（平均大于1年）的痛风患者中，观察到3%的患者发生了一种药物反应，主要是瘙痒性斑丘疹皮疹，有时是鳞状或剥脱性。然而，根据目前的用法，观察到皮肤反应的频率低于1%。对这种频率减少的解释并不明显。在肾功能不全的情况下，皮疹的发生率可能增加。据报道，与本品同时接受氨苄青霉素或阿莫西林治疗的患者皮疹的发生率会增加。

据报道，药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）或药物性超敏反应（DHS）的药疹与别嘌呤醇的使用有关。该综合征包括上述许多严重反应，可能危及生命和致命。该综合征的特征通常是发热、严重和大量皮疹、白细胞计数升高，尤其是嗜酸性粒细胞计数升高、淋巴结肿大和多器官病变。全身症状通常包括但不限于肝脏和肾脏系统。涉及心脏、胃肠道、淋巴、肺部和眼科系统的症状也是该综合征的一部分。症状可能在开始别嘌呤醇治疗后约1周内出现，但也有报道更长的潜伏期。

最常见的不良反应：

胃肠道系统	腹泻、恶心、碱性磷酸酶升高、血清谷草转氨酶（SGOT）/血清谷丙转氨酶（SGPT）升高
代谢和营养	痛风的急性发作
皮肤组织	皮疹、斑丘疹

发生率<1%的不良反应（原因已知）：

全身反应	瘀斑、发烧、头痛
心血管系统	坏死性血管炎、血管炎
胃肠道系统	肝坏死、肉芽肿性肝炎、肝肿大、高胆红素血症、胆汁淤积性黄疸、呕吐、间歇性腹痛、胃炎、消化不良
血液和淋巴系统	血小板减少症、嗜酸粒细胞增多症、白细胞增多症、白细胞减少症
肌肉骨骼系统	肌病、关节痛
神经系统	周围神经病变、神经炎、感觉异常、嗜睡
呼吸系统	鼻出血
皮肤组织	渗出性多形性红斑（史蒂文斯-约翰逊综合征）、中毒性表皮坏死松解症（莱氏综合征）、高敏性血管炎、紫癜、水疱性大疱性皮炎、剥脱性皮炎、湿疹样皮炎、瘙痒症、荨麻疹、脱发、指甲剥离、扁平苔藓
特殊感官	味觉丧失/异常
泌尿生殖系统	肾功能衰竭、尿毒症

发生率<1%的不良反应（原因未知）

全身系统	不适
心血管系统	心包炎、外周血管疾病、血栓性静脉炎、心动过缓、血管扩张、心绞痛、高血压
内分泌系统	不育症（男性）、高钙血症、男性乳房增大、糖尿病
胃肠道系统	出血性胰腺炎、胃肠出血、口腔黏膜炎、唾液腺肿大、高脂血症、舌水肿、厌食、脂肪痢、排便习惯改变、呕血
血液和淋巴系统	再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、骨髓嗜酸性纤维组织细胞病变、全血细胞减少症、凝血酶原减少、贫血、溶血性贫血、网织细胞过多症、淋巴结病、淋巴细胞增多症
肌肉骨骼	肌痛
神经系统	视神经炎、精神错乱、头晕、眩晕、足下垂、性欲降低、抑郁、失忆症、耳鸣、乏力、失眠、昏迷、瘫痪、共济失调
呼吸系统	支气管痉挛、哮喘、咽炎、鼻炎
皮肤组织	疖病、面部水肿、发汗、皮肤水肿、毛发颜色改变
特殊感官	白内障、黄斑性视网膜炎、虹膜炎、结膜炎、弱视
泌尿生殖系统	肾炎、阳痿、原发性血尿、白蛋白尿

发生率不详的不良反应：

呼吸系统	急性间质性肺部炎症
肌肉骨骼	横纹肌溶解
神经系统	无菌性脑膜炎

【禁忌】

对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。

【注意事项】

（1）本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。

（2）本品必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般在发作后两周左右）方开始应用。

（3）服药期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄。

（4）本品用于血尿酸和24小时尿尿酸过多，或有痛风石、或有泌尿系结石及不宜用促尿酸排出药者。

（5）本品必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间。

（6）与排尿酸药合用可加强疗效，有助于防止尿酸盐的肾脏沉淀。不宜与铁剂同服。

（7）用药前及用药期间要定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平，以此作为调整药物剂量的依据。

（8）有肾、肝功能损害者及老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。

（9）用药期间应定期检查血象及肝肾功能。

（10）如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治；有肾或肝损害的应减少剂量；肾功能不全者应按肌酐清除率调整剂量。

（11）避免在本品治疗的影响下形成黄嘌呤结石。

（12）在继发性肿瘤疾病的高尿酸血症患者中观察到与本品给药相关的肾功能衰竭。在服用本品后肾功能不全增加的患者中存在多发性骨髓瘤和充血性心肌病等并发症。肾功能衰竭也常与痛风性肾病相关。患有慢性肾损害并同时使用利尿剂（尤其是噻嗪类）的患者，可能会增加过敏反应的风险。在慢性肾小球肾炎和慢性肾盂肾炎后出现临床痛风的患者中观察到白蛋白尿。

（13）肾功能衰竭的患者在开始治疗阶段需要降低剂量，并且密切观察。在肾功能严重衰竭或尿酸清除率降低的患者中，血浆中的羟嘌醇的半衰期大大延长。因此，每天100mg或每周两次300mg或更少的剂量足以维持足够的黄嘌呤氧化酶抑制以降低血清尿酸盐水平。

（14）据报道接受本品的患者出现骨髓抑制情况，其中大多数患者接受了可能引起这种反应的伴随药物。这种情况最早发生在本品治疗开始后6周，最长达6年。患者单独服用本品时，很少会发生不同程度的影响一种或多种细胞系的骨髓抑制。

（15）HLA-B *5801等位基因：已证实HLA - B *5801基因阳性与发生别嘌呤醇严重不良反应，如Stevens-johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的风险相关。据文献报道，在不同种族人群之间HLA - B *5801等位基因的携带率差异很大：汉族人群中高达20%，泰国人群为8-15%，韩国人群约为12%，日本人群及欧洲人群中为1-2%。在已知HLA- B*5801等位基因携带率较高的患者人群中，开始本品治疗前应筛查HLA-B*5801等位基因。对于 HLA - B *5801阳性患者，除非没有其他合理的治疗选择且认为获益超过风险，否则不应使用本品。

（16）甲状腺疾病：在一项长期开放性扩展研究中，接受别嘌醇长期治疗的患者（5.8%）中观察到TSH值升高（>5.5μlU/mL)。故别嘌呤醇用于有甲状腺疾病的患者时应谨慎。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

禁用。

【儿童用药】

儿童用药剂量应酌情调整。

【老年用药】

老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。

【药物相互作用】

（1）饮酒、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪酰胺或噻嗪类利尿剂均可增加血清中尿酸含量。控制痛风和高尿酸血症时，应用本品要注意用量的调整。对高血压或肾功能差的患者，本品与噻嗪类利尿剂同用时，有发生肾功能衰竭及出现过敏的报道。

（2）本品与氨苄西林或阿莫西林同用时，皮疹的发生率增多，尤其在高尿酸血症患者。

（3）本品与抗凝药如双香豆素、茚满二酮衍生物等同用时，抗凝药的效应可加强，应注意调整剂量。

（4）本品与硫唑嘌呤或巯嘌呤同用时，若每天同时给予300～600mg 本品，需将硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量减少至通常剂量的约1/3至1/4。随后应根据治疗反应和毒性作用的出现，调整硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量。

（5）据报道，服用本品的情况下，除白血病外，肿瘤性疾病患者中环磷酰胺和其他细胞毒性剂的骨髓抑制作用增强。然而，在联合治疗淋巴瘤患者的对照研究中，服用本品没有增加服用环磷酰胺，多柔比星，博来霉素，丙卡巴肼患者的骨髓毒性。

（6）本品与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

（7）有报道对于慢性肾衰患者别嘌呤醇片与卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂药物一起使用时要谨慎。

（8）由于羟嘌呤醇的排泄与尿酸盐的排泄相似，因此增加尿酸盐排泄的促尿酸尿剂也可能增加羟嘌呤醇的排泄，从而降低黄嘌呤氧化酶的抑制程度。与仅用本品观察到的相比，同时施用促尿酸尿药和本品与羟嘌呤（次黄嘌呤和黄嘌呤）的排泄减少和尿酸排泄增加有关。虽然迄今为止的临床证据尚未证明单独使用本品或与促尿酸尿药联合使用时患者的羟嘌呤肾脏沉淀，但应牢记这一可能性。

（9）已显示甲苯磺丁脲转化为无活性代谢物是由来自大鼠肝脏的黄嘌呤氧化酶催化的。这些观察结果的临床意义（如有）尚未知。

（10）本品可以延长氯磺丙脲的血浆半衰期，和氯磺丙脲竞争肾小管的排泄。如果在肾功能不全的情况下同时给予本品和氯磺丙脲，则可以增加继发于该机制的低血糖风险。

（11）罕见的报告表明，在本品伴随治疗期间环孢素水平可能会增加。当共同给药时，应考虑监测环孢菌素水平及其剂量调整。

【药物过量】

据国外文献报道

本品的大量过量或急性中毒尚未见报道。

在小鼠中，50%致死剂量（LD₅₀）为160mg/kg腹腔注射（IP），死亡时间延迟至5天，口服700 mg/kg（PO）（约为通常人类剂量的140倍），死亡延迟到3天。在大鼠中，急性LD₅₀为750 mg/kg IP和6000 mg/kg PO（约为通常人类剂量的1200倍）。

在药物过量管理方面，没有针对本品的特效解毒剂。在服用大量别嘌醇片的患者的管理方面没有临床经验。

本品和羟嘌呤醇均可透析，但是血液透析或腹膜透析在治疗本品使用过量的作用机制尚不明确。

【临床药理】

药代动力学

据国外文献报道

本品口服后约90%从胃肠道吸收。对于本品和羟嘌醇，峰值血浆水平通常分别在1.5h和4.5h发生，并且在单次口服剂量300mg后，产生最大血浆水平约3mcg/mL的别嘌醇和6.5mcg/mL的羟嘌醇。

约20%排泄在粪便中。由于对羟嘌醇的快速氧化和大约肾小球滤过率的肾清除率，本品具有约1至2h的血浆半衰期。然而，羟嘌醇具有更长的血浆半衰期（约15h），因此在单次每日剂量的24h内维持有效的黄嘌呤氧化酶抑制作用。尽管本品通过肾小球滤过清除，但是羟嘌醇以类似于尿酸重吸收的方式在肾小管中被重吸收。

【药理毒理】

药理作用

别嘌醇作用于嘌呤分解代谢，不干扰嘌呤的生物合成。

别嘌醇是天然嘌呤碱次黄嘌呤的结构类似物，是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的生成。黄嘌呤氧化酶可将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，并将黄嘌呤转化为尿酸，尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物。

别嘌醇被代谢成相应的黄嘌呤类似物羟嘌呤醇（别黄嘌呤），其亦是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。

毒理研究

遗传毒性

别嘌醇Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠和兔经口给予别嘌醇20mg/kg/天[以体表面积计，分别约为人最大推荐剂量（MRHD）600mg/天的0.3和0.6倍]，未见对雌雄动物生育力的影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和妊娠兔于器官发生期（妊娠第8~16天）经口给予别嘌醇，剂量分别达200mg/kg/天和100mg/kg/天（以体表面积计，均约为MRHD的3倍），未见致畸性和胎仔毒性。但是，在一项妊娠小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在妊娠第10天或第13天单次腹腔注射别嘌醇50、100mg/kg（以体表面积计，为MRHD的0.4倍及更高），可导致胎仔死亡和畸形（包括外观和骨骼畸形）明显增加。尚不确定小鼠中的上述发现是胎仔毒性还是继发于母体毒性。